درمانی برای بیماران آلزایمری با سالم سازی سلول های آسیب دیده - مجله سیاران

در مطالعه ای که اخیرا در Nature Neuroscience Trusted Source منتشر شده است، دانشمندان یک پلتفرم غربالگری تازه را برای معین کردن ژن هایی تنظیم نماینده عملکرد های منبع معتمد میکروگلیال خاص که ممکن است به بیماری آلزایمر (AD) یاری نمایند، نشان دادند.

به نقل از medicalnewstoday، معین کردن ژن های تنظیم نماینده که باعث می شوند میکروگلیا از حالت سالم به حالت بیمار تبدیل گردد، مانند مغز افراد مبتلا به AD و سایر بیماری های عصبی، می تواند به توسعه درمان هایی یاری کند که این ژن ها یا پروتئین های کدگذاری شده به وسیله این ژن ها را هدف قرار دهند.

نقش میکروگلیا

AD شایع ترین شکل زوال عقل است که 60 تا 80 درصد از کل موارد زوال عقل را تشکیل می دهد. علیرغم پیشرفت هایی که در درک AD وجود دارد، درمان های موثری برای این بیماری عصبی وجود ندارد.

انباشته شدن پروتئین منبع بتا آمیلوئید اشتباه تا شده در توده ها یا پلاک ها یکی از معینه های AD است. حجم قابل توجهی از تحقیقات بر روی جهش هایی متمرکز شده است که منجر به پردازش غیر طبیعی پروتئین بتا آمیلوئید و متعاقبا تجمع آن می گردد؛ با این حال، درمان هایی که راستا های درگیر در پردازش بتا آمیلوئید را هدف قرار می دهند، موفقیت آمیز نبوده اند.

محققان دریافته اند که افراد مبتلا به AD اغلب جهش های منبع مطمئن در ژن های مرتبط با تجمع پروتئین آمیلوئید را نشان نمی دهند. در مقابل شواهد اخیر حاکی از آن است که افراد مبتلا به AD اغلب کمبود هایی در پاکسازی منبع مطمئن یا حذف بتا آمیلوئید نادرست تا شده نشان می دهند.

این ممکن است به علت اختلال در عملکرد میکروگلیا باشد که سلول های ایمنی اولیه در مغز هستند. یکی از عملکرد های میکروگلیا شامل فاگوسیتوز است؛ فرآیندی که شامل بلع سلول های مرده، پاتوژن ها و پروتئین های نادرست تا شده برای تسهیل حذف آن ها می گردد.

شواهد رو به رشدی وجود دارد که نشان می دهد توانایی میکروگلیا برای حذف پروتئین بتا آمیلوئید ممکن است در AD مختل گردد؛ میکروگلیا بعلاوه ممکن است با ترشح پروتئین های التهابی و ایجاد حذف بیش از حد نورون ها و سیناپس ها، پیوند های بین نورون ها که به آن ها امکان ارتباط را می دهد، در ایجاد AD نقش داشته باشد.

علاوه بر AD، شواهدی وجود دارد که نشان می دهد میکروگلیا ممکن است به ایجاد سایر اختلالات عصبی یاری کند؛ با این حال مکانیسم های مولکولی زیربنای مجموعه وسیعی از عملکرد های صورت گرفته به وسیله میکروگلیا در شرایط عادی و بیماری هایی مانند AD به خوبی شناخته نشده اند.

چگونه فناوری CRISPR می تواند به جلگیری از آلزایمر یاری کند؟

غربالگری ژنتیکی عملکردی ابزاری است که برای شناسایی ژن هایی که در یک عملکرد سلولی خاص نقش دارند، استفاده می گردد. چنین صفحه هایی شامل مهار یا فعال سازی یک ژن خاص در یک سلول است برای ارزیابی اینکه آیا تغییر در سطوح بیان آن ژن بر عملکرد خاصی مانند تکثیر سلولی تاثیر می گذارد یا خیر.

در سال های اخیر، محققان ابزار ویرایش ژن معروف به CRISPR-Cas9 را برای شناسایی ژن های دخیل در بیماری های مختلف، از جمله سرطان، اقتباس نموده اند. از مزایای پلتفرم غربالگری CRISPR می توان به حساسیت بالاتر و تکرارپذیری بیشتر آن نسبت به روش های غربالگری که قبلا استفاده می شد، اشاره نمود.

CRISPR-Cas9 از یک قطعه کوچک RNA به نام توالی راهنما و آنزیم Cas9 تشکیل شده است. RNA راهنما به ناحیه DNA مورد نظر متصل می گردد و به Cas9 اجازه می دهد تا DNA را در محل مورد نظر بچسبد و شکاف دهد.

در مطالعه حاضر، محققان از یک سیستم CRISPR-Cas9 اصلاح شده استفاده کردند که شامل یک آنزیم غیرفعال شده Cas9 (dCas9) است که DNA را نمی شکافد. علاوه بر آنزیم غیرفعال شده Cas9، پلتفرم اصلاح شده CRISPR-dCas9 بعلاوه از پروتئین هایی تشکیل شده است که می توانند ژن مورد نظر را تنظیم یا کاهش دهند یا به عبارت دیگر، آن ها را روشن و خاموش نمایند.

استفاده از سلول های بنیادی برای ترمیم

برای دور زدن این مسائل، محققان از سلول های بنیادی پرتوان القایی با منبع مطمئن (iPSCs) استفاده کردند. IPSC ها با برنامه ریزی مجدد سلول های بالغ از بافت هایی مانند پوست، مو یا خون به حالت جنینی به دست می آیند.

مشابه سلول های بنیادی جنین، این iPSC ها می توانند بالغ شوند تا هر نوع سلول دلخواه از جمله نورون ها یا میکروگلیا را تشکیل دهند. مزیت استفاده از سلول های مشتق شده از iPSC ها این است که شباهت بیشتری نسبت به رده های سلولی معمولی به سلول های انسانی دارند.

علاوه بر این، میکروگلیا از موش و انسان در مولکول های آزاد شده در طی یک پاسخ ایمنی فرق دارد، بنابراین میکروگلیا مشتق شده از iPSC های انسانی، مدل بهتری برای درک چگونگی تنظیم عملکرد های میکروگلیال به وسیله ژن هاست.

پس از تایید صفحه های CRISPR اصلاح شده، محققان توانستند ژن های موجود در میکروگلیا را شناسایی نمایند که در فرآیند های سلولی مانند تکثیر، بقا، فعال سازی پاسخ ایمنی و فاگوسیتوز نقش دارند.

میکروگلیا ها به طور انطباقی به محیط محلی خود پاسخ می دهند و در طیف گسترده ای از حالات خاص زمینه وجود دارند. هر حالت میکروگلیال، مانند یک حالت بیمار، یک حالت سالم، یا حالتی که در حین ایجاد پاسخ ایمنی، با معینات بیان ژن خاصی معین می گردد.

بازگشت سلول ها به راستا درست

محققان از توالی یابی RNA در سطح تک سلولی برای توصیف حالات مختلف میکروگلیال استفاده کردند.

بیشتر بخوانید

دانشمندان با استفاده از دارویی که پروتئین CSF1R را مهار می نماید، کاهش مشابهی را در تعداد میکروگلیا ها در شرایط بیماری SPP1 مشاهده کردند؛ بنابراین با هدف قرار دادن ژن ها یا پروتئین های کدگذاری شده به وسیله این ژن ها که شرایط بیماری را تنظیم می نمایند، دانشمندان می توانند میکروگلیا را به حالت سالم برگردانند.

چنین یافته هایی نشان می دهد که این پلتفرم مبتنی بر CRISPR می تواند برای شناسایی ژن های تنظیم نماینده حالات میکروگلیال مرتبط با شرایط عصبی استفاده گردد. این می تواند به دانشمندان یاری کند تا درمان هایی را توسعه دهند که این ژن ها یا محصولات ژنی را هدف قرار می دهد.

خبرنگاران علمی پزشکی کلینیک